A cura della Dott.ssa Rosaria Giulivo
Il trattamento farmacologico dell’obesità sta attraversando una fase di profonda evoluzione. Gli agonisti del recettore GLP-1 e i più recenti farmaci multi-agonisti stanno modificando le possibilità terapeutiche disponibili per le persone con sovrappeso e obesità, grazie a risultati importanti nella riduzione del peso corporeo [Moiz et al., 2026].
Ma quanto sono realmente efficaci queste molecole? Quali sono le differenze tra i diversi farmaci? E quali aspetti devono ancora essere chiariti nel lungo periodo?
Una recente revisione sistematica pubblicata su Annals of Internal Medicine ha aggiornato le evidenze disponibili, analizzando 38 studi clinici randomizzati per un totale di 25.816 partecipanti adulti con sovrappeso o obesità senza diabete [Moiz et al., 2026].
GLP-1 e obesità: perché questi farmaci sono così importanti?
Il GLP-1, acronimo di glucagon-like peptide-1, è un ormone incretinico coinvolto nella regolazione della glicemia, dell’appetito e della sazietà. I farmaci che ne mimano l’azione contribuiscono a ridurre l’introito calorico, aumentare il senso di sazietà a livello ipotalamico e rallentare lo svuotamento gastrico.
Le molecole più recenti superano l’effetto plateau agendo contemporaneamente su più vie ormonali:
- GIP (Gastric inhibitory polypeptide): Agisce in sinergia con il GLP-1 potenziandone l’effetto anoressizzante e ottimizzando la sensibilità insulinica periferica.
- Glucagone: Contrasta l’adattamento metabolico stimolando la lipolisi e aumentando la spesa energetica basale tramite termogenesi.
- Amilina: Modula i segnali di sazietà omeostatica ed edonica attraverso meccanismi neurochimici indipendenti.
Questi agonisti combinati (birecettoriali e triplici agonisti) rappresentano una delle principali direzioni di sviluppo della farmacoterapia dell’obesità [Moiz et al., 2026].
Quali farmaci hanno mostrato la maggiore perdita di peso?
La revisione di Moiz e colleghi ha confrontato i risultati di numerosi trial clinici, evidenziando differenze rilevanti tra le diverse molecole in termini di perdita di peso media placebo-sottratta [Moiz et al., 2026]:
- Liraglutide: fino a circa -5,8% (singolo agonista di prima generazione).
- Semaglutide sottocutanea: fino a circa -14,8% [Wilding et al., 2021].
- Semaglutide orale: fino a circa -14,3% [Moiz et al., 2026].
- Tirzepatide: fino a circa -19,0% (doppio agonista GLP-1/GIP) [Rosenstock et al., 2024].
Tra le molecole ancora in fase di sviluppo sono emersi risultati numericamente ancora più elevati:
- Retatrutide: circa -22,1% (triplo agonista) [Jastreboff et al., 2023].
- Amycretin: circa -23,9% (co-agonista orale GLP-1/amilina) [Moiz et al., 2026].
Questi valori devono tuttavia essere interpretati con attenzione. Non rappresentano una graduatoria assoluta valida per ogni paziente: gli studi sono differenti per caratteristiche dei partecipanti, dosaggi, durata e modalità di confronto. Gli stessi autori evidenziano infatti una significativa eterogeneità tra i trial [Moiz et al., 2026]. Inoltre, circa il 30% dei pazienti mostra una resistenza terapeutica (non-responder), registrando un calo ponderale inferiore al 5% [Moiz et al., 2026].
Il ruolo cruciale della titolazione e degli effetti indesiderati
L’efficacia dei farmaci GLP-1 e dei co-agonisti deve essere rigorosamente valutata insieme alla loro tollerabilità. Nella revisione aggiornata, gli eventi avversi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea e stitichezza) sono risultati frequenti: sono stati riportati nel 76,0% dei partecipanti trattati con GLP-1 e molecole correlate, rispetto al 40,1% dei soggetti trattati con placebo [Moiz et al., 2026]. La sospensione del trattamento a causa degli eventi avversi è risultata complessivamente meno frequente, mentre gli eventi avversi gravi e i decessi sono rimasti rari.
Per mitigare l’impatto di tali disturbi e favorire l’adattamento biologico dell’organismo, la pratica clinica prevede tassativamente un protocollo di titolazione graduale del dosaggio. Il trattamento inizia con una dose minima iniziale, che viene aumentata progressivamente nel tempo (solitamente a intervalli mensili) fino a raggiungere la dose terapeutica di mantenimento. Questo approccio personalizzato consente di ridurre l’intensità degli effetti collaterali ipotalamici e gastrici.
L’importanza fondamentale degli esami ematochimici e del monitoraggio
In stretta associazione con la titolazione dei dosaggi, l’avvio e la prosecuzione della terapia richiedono un monitoraggio ematochimico strutturato, in linea con le raccomandazioni delle principali società scientifiche accreditate, tra cui la Società Italiana dell’Obesità (SIO), l’American Diabetes Association (ADA) e l’American Association of Clinical Endocrinology (AACE). I controlli del sangue non sono opzionali, ma rappresentano un pilastro di sicurezza e verifica dell’efficacia articolato in tre fasi:
- Valutazione Basale (T0 – Prima della prescrizione): È indispensabile per accertare l’eleggibilità del paziente ed escludere controindicazioni latenti. Comprende lo studio dell’assetto glicemico (HbA1c e glicemia a digiuno), della funzionalità d’organo (Creatinina, eGFR, ALT, AST, Bilirubina), dei livelli di Amilasi e Lipasi (come marker di riferimento pancreatico) e del profilo tiroideo (TSH).
- Monitoraggio in Fase di Titolazione (A 8-12 settimane): Coincidendo con l’aumento dei dosaggi e la massima suscettibilità ai disturbi gastrointestinali, è essenziale controllare la funzionalità renale (Creatinina ed eGFR) e l’equilibrio idroelettrolitico. Vomito o diarrea intensi possono infatti causare disidratazione e compromettere la funzione renale (insufficienza renale funzionale).
- Monitoraggio in Fase di Mantenimento (Ogni 6 mesi): Prevede la rivalutazione dell’assetto lipidico e metabolico per certificare il miglioramento dei fattori di rischio cardiovascolare. Al contempo, la marcata e prolungata restrizione calorica impone il dosaggio di Proteine Totali, Albumina e micronutrienti chiave (Vitamina D, Vitamina B12, Ferritina, Folati) per escludere stati di malnutrizione o deficit reconditi.
Non conta soltanto quanto peso si perde: il rischio sarcopenia
Uno degli aspetti più importanti nella gestione dell’obesità è evitare di considerare il peso corporeo come l’unico parametro di successo. Una riduzione del peso dovrebbe essere valutata anche in relazione alla composizione corporea, alla massa muscolare, alla forza, alla funzionalità fisica e alla salute metabolica [Moiz et al., 2026].
Questo tema assume particolare importanza quando la perdita di peso è significativa e rapida. La massa persa non è infatti costituita esclusivamente da tessuto adiposo: la concomitante perdita di massa magra (scheletrica muscolare) può rappresentare dal 20% al 40% del decremento ponderale totale. Negli adulti e nei soggetti anziani, questo sbilanciamento espone al rischio di sarcopenia indotta, compromettendo la forza e alterando la spesa energetica basale.
Per questo motivo, durante un percorso di trattamento dell’obesità è obbligatorio associare alla terapia farmacologica un adeguato intervento nutrizionale (ad alto apporto proteico) e un’attività fisica strutturata, in particolare esercizi di forza (progressive resistance training), quando appropriati alle condizioni individuali. Il monitoraggio periodico della composizione corporea e dei parametri ematochimici nutrizionali aiuta il clinico a valutare quale tipo di tessuto viene effettivamente preservato o ridotto.
Perché il follow-up a lungo termine e la personalizzazione sono fondamentali
I risultati ottenuti con le nuove terapie sono importanti, ma la loro crescente diffusione rende ancora più necessario continuare a raccogliere dati nel lungo periodo [Moiz et al., 2026]. La ricerca dovrà chiarire sempre meglio quali siano gli effetti della terapia prolungata, come mantenere nel tempo la riduzione del peso e quali siano le conseguenze della sospensione del trattamento, che in assenza di modifiche comportamentali consolidate comporta il rapido recupero del peso perso.
I dati più recenti confermano quindi l’importanza degli agonisti GLP-1 e dei nuovi multi-agonisti, ma non indicano l’esistenza di un unico “farmaco migliore” per tutti [Moiz et al., 2026]. La scelta terapeutica deve essere personalizzata, tenendo conto delle caratteristiche biologiche del singolo paziente, della presenza di patologie associate, della tollerabilità e della costanza nel monitoraggio medico ed ematochimico.
La sfida dei prossimi anni sarà trasformare questa elevata efficacia nella capacità di ottenere una perdita di peso sostenibile, clinicamente significativa e compatibile con la conservazione della salute metabolica e della funzionalità muscolare. Per questo motivo, il trattamento dell’obesità deve essere inserito all’interno di un percorso medico specialistico rigorosamente monitorato nel tempo.
Riferimenti Scientifici
- Moiz, A., et al. (2026). Efficacy and Safety of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists and Co-agonists for Weight Loss Among Adults Without Diabetes: An Updated Systematic Review and Network Meta-Analysis. Annals of Internal Medicine, 185(9), 1120-1132.
Le informazioni contenute nell’articolo hanno finalità esclusivamente informative e non sostituiscono la valutazione del medico curante o dello specialista. L’eventuale utilizzo di farmaci per il trattamento dell’obesità deve avvenire esclusivamente sotto controllo medico.